Estudios de docking y un análisis cuantitativo de relación estructura-actividad (QSAR) fueron llevados a cabo en un conjunto de 134 antagonistas de los receptores de vasopresina (AVPR). Las estructuras químicas de los ligandos fueron sometidas al algoritmo Polak-Rebiere, seguido del programa Dragón para encontrar los diferentes tipos de descriptores moleculares. Un análisis de regresión múltiple (MLR) se llevó a cabo en cada grupo de descriptores. Aquellos descriptores seleccionados por el MLR fueron reunidos para realizar un análisis de componentes principales (PCA). La ecuación final fue desarrollada por elección de una combinación óptima de descriptores después de eliminar los valores atípicos Por otro lado, aquí se describe la síntesis de un supuesto nuevo antagonista a los AVPR (1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-4-carbonitrile, C9). La identificación química de C9 fue confirmada por resonancia magnética nuclear (NMR) de 1H y 13C. Los efectos biológicos de C9 fueron evaluados en un modelo de contractilidad de músculo liso vascular (VSM) y aquaresis. Anillos de aorta de rata fueron usados para probar el efecto inhibitorio de C9 (0.0, 5.9, 59 and 590 μM) sobre la contracción de VSM inducido por AVP (10 μM). El efecto aquarético de C9 (100 μg/Kg) fue determinado inhibiendo el efecto antidiurético de AVP (50 μU/Kg) en rata. Los resultados muestran que C9 inhibe la contracción de anillos de aorta, de forma concentración-dependiente, además de producir un efecto aquarético. Los estudios de docking mostraton que C9 interactúa con aminoácidos clave en el bosillo de unión de los receptores V1a y V2 de AVP (AVPR1A y AVPR2). Los resultados indican que C9 trabaja como un antagonista de los AVPR1A y AVPR2.
Docking studies as well as a quantitative structure-activity relationship (QSAR) were perfomed upon a set of 134 vasopressin receptor antagonists previously reported. The chemical structures of the ligands were subjected to the Polak-Rebiere algorithm followed by Dragon software in order to found different types of molecular descriptors. Multiple linear regression (MLR) analysis was carried out on each individual group of descriptors alone. The descriptors selected from the MLR analysis were gathered in one group to perform principal component analysis (PCA). The final equation was developed by choosing optimal combination of descriptors after removing the outliers. On the other hand, the synthesis of a new putative antagonist of vasopressin receptors (1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine-4-carbonitrile, C9) and its biological effects are described. The chemical identification of the compound C9 was confirmed using 1H and 13C nuclear magnetic resonance (NMR). The biological effects of C9 on vascular smooth muscle (VSM) contractility and aquaresis were also tested. Rat aortic rings were used to test the inhibitory effect of C9 (0.0, 5.9, 59 and 590 μM) on AVP-induced VSM contraction (10 μM). The antidiuretic-blocking effect of vasopressin (50 μU/Kg) by C9 (100 μg/Kg) was determined using a water load test in rats. The results showed that C9 inhibits aortic rings contraction in a concentration-dependent manner, whereas C9 exhibited an aquaretic effect on urine flow. Docking studies showed that C9 interacts with key amino acids into the binding site via the V1a and V2 receptors (AVPR1A and AVPR2), which explains the similarity in their biological effectswith the vaptans. The results indicate that C9 functions as an antagonist on both AVPR1A and AVPR2.
