Relación de la exposición a xenobióticos ambientales sobre el patrón de expresión génica en el desarrollo renal en neonatos

Abstract

Resumen: Antecedentes: La enfermedad renal crónica (ERC) es un problema de salud pública, con alta prevalencia en Aguascalientes. Esta situación podría estar relacionada con una baja dotación de nefronas al nacimiento, asociada a exposiciones ambientales durante la gestación. El objetivo fue evaluar el patrón de metilación del ADN asociado al desarrollo renal en tejido placentario de neonatos, en relación con la exposición prenatal a xenobióticos ambientales, particularmente al fluoruro. Metodología: Estudio transversal en binomios madre–neonato. El volumen renal neonatal se evaluó por ecografía y los participantes se agruparon con base en el volumen renal y la exposición a fluoruro (≥1.5 mg/L). Los xenobióticos se cuantificaron en 58 participantes inicialmente reclutados. Se analizó la metilación del ADN placentario mediante microarreglos Infinium MethylationEPIC v2.0 y análisis bioinformáticos. Adicionalmente, se evaluó la expresión génica de PAX2, RET y OSR1 en amniocitos mediante PCR punto final. Resultados: Se incluyeron 32 binomios. El análisis de componentes principales (PCA) mostró variabilidad entre grupos, más evidente entre BVR/F y CTRL/NF. Se identificaron 7,540 sitios CpG diferencialmente metilados (FDR<0.01; ≥0.1), con predominio de hipometilación. El análisis integrativo permitió identificar una firma epigenética compartida de 244 genes, destacando genes de las familias de protocadherinas (PCDHA, PCDHGA y PCDHGB), así como genes relacionados con el desarrollo renal. El análisis de expresión génica estuvo limitado por la baja pureza del ARN; únicamente RET mostró amplificación detectable. Conclusión: La exposición materna a fluoruro se asocia con alteraciones en la metilación placentaria en genes implicados en el desarrollo renal. Estas modificaciones epigenéticas sugieren la participación de mecanismos de programación fetal que podrían influir en la dotación de nefronas y en el riesgo de ERC en etapas posteriores de la vida. En conjunto, los hallazgos refuerzan la relevancia de la exposición ambiental prenatal como un factor potencialmente modificable. Palabras clave: Metilación del ADN, desarrollo renal, fluoruro, xenobióticos ambientales, placenta, epigenética.

Abstract: Background: Chronic kidney disease (CKD) is a public health problem with a high prevalence in Aguascalientes. This situation may be related to a low number of nephrons at birth, associated with environmental exposures during pregnancy. The objective was to evaluate the DNA methylation pattern associated with kidney development in neonatal placental tissue, in relation to prenatal exposure to environmental xenobiotics, particularly fluoride. Methodology: A cross-sectional study of mother-neonate pairs. Neonatal renal volume was assessed by ultrasound, and participants were grouped based on kidney volume and fluoride exposure (≥1.5 mg/L). Xenobiotics were quantified in 58 initially recruited participants. Placental DNA methylation was analyzed using Infinium MethylationEPIC v2.0 microarrays and bioinformatic analyses. Additionally, gene expression of PAX2, RET, and OSR1 in amniocytes was assessed using end-point PCR. Results: A total of 32 pairs were included. Principal component analysis (PCA) revealed variability between groups, most evident between BVR/F and CTRL/NF. A total of 7,540 differentially methylated CpG sites were identified (FDR<0.01; ≥0.1), with a predominance of hypomethylation. Integrative analysis identified a shared epigenetic signature of 244 genes, highlighting genes from the protocadherin families (PCDHA, PCDHGA, and PCDHGB), as well as genes related to kidney development. Gene expression analysis was limited by low RNA purity; only RET showed detectable amplification. Conclusion: Maternal fluoride exposure is associated with alterations in placental methylation of genes involved in kidney development. These epigenetic modifications suggest the involvement of fetal programming mechanisms that could influence nephron number and the risk of CKD later in life. Taken together, the findings reinforce the relevance of prenatal environmental exposure as a potentially modifiable factor. Keywords: DNA methylation, kidney development, fluoride, environmental xenobiotics, placenta, epigenetics