Evaluación histopatológica y molecular de respuesta a compuestos anticancerígenos en un modelo de cáncer murino

Abstract

Resumen El cáncer es una enfermedad caracterizada por alteraciones epigenéticas que modifican la expresión génica sin cambios en la secuencia del ADN. Entre los mecanismos epigenéticos más relevantes destacan las modificaciones postraduccionales de histonas, reguladas por enzimas como las histonas desacetilasas (HDACs), cuya actividad aberrante favorece una cromatina más compacta y la represión de genes implicados en la homeostasis celular. Paralelamente, la matriz extracelular (ECM) y sus componentes fibrilares, particularmente el colágeno tipo I, desempeñan un papel fundamental en la progresión tumoral al influir en la rigidez tisular, la señalización mecanotransductiva y la capacidad invasiva de las células malignas. En este contexto, el receptor de estrógenos acoplado a proteína G (GPER1) ha surgido como un modulador crítico del microambiente tumoral debido a su capacidad para regular la proliferación celular, la apoptosis y la síntesis de ECM. El presente trabajo evaluó la interacción entre la inhibición de HDACs, la remodelación de la ECM y la modulación de GPER1 en modelos tumorales experimentales. Se realizaron análisis histológicos, cuantificación de colágeno, evaluación de la expresión génica y proteica, así como determinación de la actividad de HDACs. Los resultados demostraron que la inhibición epigenética induce modificaciones estructurales en el tejido tumoral, reduce la proliferación celular, altera la deposición de colágeno e impacta la expresión de GPER1, sugiriendo una relación funcional entre estos procesos. En conjunto, los hallazgos destacan el papel integrador de la regulación epigenética y del microambiente tumoral en la progresión del cáncer, y respaldan el potencial terapéutico de los inhibidores de HDAC como moduladores de la ECM y de vías de señalización asociadas a GPER1.

Abstract Cancer progression involves complex epigenetic mechanisms that regulate gene expression independently of DNA sequence alterations. Among these mechanisms, histone deacetylases (HDACs) are essential modulators of chromatin architecture, and their dysregulated activity promotes transcriptional repression and facilitates oncogenic transformation. Concurrently, the extracellular matrix (ECM), particularly fibrillar components such as type I collagen, exerts a significant influence on tumor behavior by modifying tissue stiffness, affecting mechanotransduction pathways, and enhancing invasive and metastatic potential. Within this framework, the G protein–coupled estrogen receptor (GPER1) has emerged as a relevant mediator of tumor–microenvironment interactions, given its involvement in cellular proliferation, apoptosis, and ECM remodeling. This doctoral research investigated the interplay between HDAC inhibition, ECM modulation, and GPER1 expression in experimental tumor models. Comprehensive analyses—including histopathological evaluation, collagen quantification, gene and protein expression profiling, and HDAC activity assays—were conducted to determine the biological consequences of epigenetic modulation on tumor progression. HDAC inhibition led to marked histological alterations, reduced proliferative activity, and significant changes in collagen deposition. Furthermore, HDAC modulation influenced GPER1 expression, suggesting that epigenetic regulation may intersect with estrogen-related signaling pathways within the tumor microenvironment. Overall, the findings reveal a functional association between chromatin remodeling, ECM dynamics, and GPER1-mediated signaling. These results underscore the therapeutic relevance of HDAC inhibitors as agents capable not only of modifying gene expression but also of reshaping the structural and signaling landscape of the tumor microenvironment. The study contributes to a deeper understanding of the epigenetic–microenvironmental axis in cancer and supports the exploration of combined strategies targeting HDACs and GPER1 for advanced oncological interventions.