Estudio de las propiedades electrofisiológicas y farmacológicas de los receptores purinérgicos P2X en neuronas mientéricas de ratones diabético

Abstract

Resumen La diabetes tipo 2 (DT2) es una enfermedad crónica caracterizada por hiperglucemia, causada por la resistencia a la insulina. Entre sus principales factores de riesgo se encuentran el sobrepeso, la obesidad y el sedentarismo. Un aspecto clínicamente relevante pero poco comprendido es la alta incidencia de alteraciones en la motilidad gastrointestinal, presentes en cerca del 50% de los pacientes con DT2, lo que afecta negativamente su calidad de vida y aumenta los costos de atención médica. Este estudio se enfocó en investigar cómo la DT2 asociada a la obesidad impacta en las propiedades electrofisiológicas y farmacológicas de los receptores purinérgicos P2X, y en la función de la excitabilidad de las neuronas mientéricas, que regulan la motilidad intestinal. Para ello, se utilizó un modelo murino de DT2 alimentando a ratones C57BL/6J con una dieta tipo cafetería durante 21 semanas y administrándoles una inyección intraperitoneal de estreptozotocina. Posteriormente, se analizaron los efectos en la excitabilidad neuronal, contractilidad muscular y motilidad del colon. Se emplearon técnicas como Patch Clamp para registrar la actividad eléctrica de las neuronas mientéricas y propiedades farmacológicas de los receptores P2X, y de baño de órganos aislado para evaluar la contractilidad colónica. Los resultados demuestran que las neuronas mientéricas tipo S de ratones con DT2 o expuestas a sobrenadantes colónicos de estos animales presentaron una notable disminución en su excitabilidad, sin evidenciar cambios significativos en los receptores P2X. Además, se encontró una reducción significativa en las corrientes de sodio dependientes de voltaje (INaV), lo que sugiere un papel clave de estos canales en la disfunción neuronal. En conjunto, estos hallazgos apuntan a que la reducción en la excitabilidad neuronal y las INaV en las neuronas mientéricas podría ser mecanismos celulares que contribuyen a la dismotilidad colónica en pacientes con DT2 asociada a la obesidad.

Abstract Type 2 diabetes (T2D) is a chronic disease characterized by hyperglycemia caused by insulin resistance. Its main risk factors include overweight, obesity, and a sedentary lifestyle. A clinically relevant but poorly understood aspect is the high incidence of gastrointestinal motility disorders, present in approximately 50% of patients with T2D, which negatively affects their quality of life and increases healthcare costs. This study investigated how obesity-associated T2D impacts the electrophysiological and pharmacological properties of P2X purinergic receptors and the function of excitability myenteric neurons, which regulate intestinal motility. To this end, a murine model of T2D was used, feeding C57BL/6J mice a cafeteria-type diet for 21 weeks and administering an intraperitoneal injection of streptozotocin. Subsequently, the effects on neuronal excitability, muscle contractility, and colonic motility were analyzed. Patch clamp techniques were used to record the electrical activity of myenteric neurons and the pharmacological properties of P2X receptors, and isolated organ bath techniques were used to evaluate colonic contractility. The results demonstrate that S-type myenteric neurons from mice with T2D or exposed to colonic supernatants from these animals showed a notable decrease in excitability without significant changes in P2X receptors. In addition, a reduction in voltage gated sodium currents (INaV) was found, suggesting a key role of these channels in neuronal dysfunction. Together, these findings indicate that the decrease in neuronal excitability and INaV in myenteric neurons could be cellular mechanisms that contribute to colonic dysmotility in patients with obesity-associated T2D