Resumen
La diabetes tipo 2 (DT2) es una enfermedad crónica caracterizada por
hiperglucemia, causada por la resistencia a la insulina. Entre sus principales
factores de riesgo se encuentran el sobrepeso, la obesidad y el sedentarismo. Un
aspecto clínicamente relevante pero poco comprendido es la alta incidencia de
alteraciones en la motilidad gastrointestinal, presentes en cerca del 50% de los
pacientes con DT2, lo que afecta negativamente su calidad de vida y aumenta los
costos de atención médica. Este estudio se enfocó en investigar cómo la DT2
asociada a la obesidad impacta en las propiedades electrofisiológicas y
farmacológicas de los receptores purinérgicos P2X, y en la función de la
excitabilidad de las neuronas mientéricas, que regulan la motilidad intestinal. Para
ello, se utilizó un modelo murino de DT2 alimentando a ratones C57BL/6J con una
dieta tipo cafetería durante 21 semanas y administrándoles una inyección
intraperitoneal de estreptozotocina. Posteriormente, se analizaron los efectos en la
excitabilidad neuronal, contractilidad muscular y motilidad del colon. Se emplearon
técnicas como Patch Clamp para registrar la actividad eléctrica de las neuronas
mientéricas y propiedades farmacológicas de los receptores P2X, y de baño de
órganos aislado para evaluar la contractilidad colónica. Los resultados demuestran
que las neuronas mientéricas tipo S de ratones con DT2 o expuestas a
sobrenadantes colónicos de estos animales presentaron una notable disminución
en su excitabilidad, sin evidenciar cambios significativos en los receptores P2X.
Además, se encontró una reducción significativa en las corrientes de sodio
dependientes de voltaje (INaV), lo que sugiere un papel clave de estos canales en la
disfunción neuronal. En conjunto, estos hallazgos apuntan a que la reducción en la
excitabilidad neuronal y las INaV en las neuronas mientéricas podría ser mecanismos
celulares que contribuyen a la dismotilidad colónica en pacientes con DT2 asociada
a la obesidad.
Abstract
Type 2 diabetes (T2D) is a chronic disease characterized by hyperglycemia caused
by insulin resistance. Its main risk factors include overweight, obesity, and a
sedentary lifestyle. A clinically relevant but poorly understood aspect is the high
incidence of gastrointestinal motility disorders, present in approximately 50% of
patients with T2D, which negatively affects their quality of life and increases
healthcare costs. This study investigated how obesity-associated T2D impacts the
electrophysiological and pharmacological properties of P2X purinergic receptors and
the function of excitability myenteric neurons, which regulate intestinal motility. To
this end, a murine model of T2D was used, feeding C57BL/6J mice a cafeteria-type
diet for 21 weeks and administering an intraperitoneal injection of streptozotocin.
Subsequently, the effects on neuronal excitability, muscle contractility, and colonic
motility were analyzed. Patch clamp techniques were used to record the electrical
activity of myenteric neurons and the pharmacological properties of P2X receptors,
and isolated organ bath techniques were used to evaluate colonic contractility. The
results demonstrate that S-type myenteric neurons from mice with T2D or exposed
to colonic supernatants from these animals showed a notable decrease in excitability
without significant changes in P2X receptors. In addition, a reduction in voltage gated sodium currents (INaV) was found, suggesting a key role of these channels in
neuronal dysfunction. Together, these findings indicate that the decrease in neuronal
excitability and INaV in myenteric neurons could be cellular mechanisms that
contribute to colonic dysmotility in patients with obesity-associated T2D
