RESUMEN
En el cerebro, el proceso de envejecimiento puede implicar una pérdida de neuronas en áreas específicas como el hipocampo, que es una estructura clave para la memoria y el aprendizaje espacial. Como consecuencia, el hipocampo tiende a reducirse en tamaño y experimenta una pérdida sináptica, siendo el deterioro de la memoria una manifestación prominente del envejecimiento cognitivo normal. El hipocampo contiene una alta concentración de receptores de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y se ha demostrado que la administración de GnRH impacta positivamente en su densidad de espinas dendríticas. El objetivo del presente estudio fue investigar los efectos del acetato de leuprolida (AL), un análogo sintético de la GnRH, sobre la memoria espacial y la plasticidad del hipocampo en ratas macho envejecidas. Para ello, se realizaron diferentes pruebas conductuales como la prueba de campo abierto, el laberinto acuático de Morris y el laberinto en Y. Además, se evaluaron los niveles de expresión de proteínas asociadas con la neuroplasticidad en el hipocampo, como la espinofilina, la proteína asociada a microtúbulos 2 (MAP2) y la proteína de neurofilamentos de alto peso molecular (NF-200). También se realizaron análisis histológicos con tinción de hematoxilina y eosina (H/E), con los que se midió el grosor y la densidad nuclear (núcleos/μm) en la capa de células piramidales de las regiones CA1, CA2 y CA3 del hipocampo, así como en la capa granular del giro dentado (GD). El número de núcleos observados se utilizó como un indicador indirecto de la densidad neuronal en estas regiones. Los resultados mostraron que las ratas envejecidas tratadas con solución salina (SS) presentaron un deterioro significativo en la memoria espacial en comparación con ratas jóvenes, junto con una menor expresión de espinofilina y MAP2, y una disminución en el grosor y número de núcleos en las capas neuronales de CA3 y GD. Sin embargo, el tratamiento con AL atenuó estos efectos del envejecimiento, mejorando el rendimiento en las pruebas de memoria espacial e incrementando la expresión de dichas proteínas. En CA3 y GD, también se observó una mayor preservación del grosor y la densidad nuclear en el grupo tratado con AL en comparación con los animales envejecidos sin tratamiento, lo cual sugiere una posible reducción de la pérdida celular asociada al envejecimiento. En cuanto a la expresión de NF-200, ambos grupos envejecidos mostraron niveles más elevados que el grupo joven, sin que el tratamiento con AL modificara este efecto relacionado con la edad. En conjunto, estos hallazgos indican que la administración de AL mejora la memoria espacial en ratas macho envejecidas e induce cambios favorables en la plasticidad del hipocampo. Así, se propone que la administración de AL podría representar una estrategia terapéutica prometedora para restaurar la función cognitiva en individuos mayores.
ABSTRACT
In the brain, the aging process can involve the loss of neurons in specific regions such as the hippocampus, a key structure for memory and spatial learning. As a result, the hippocampus tends to shrink in size and undergo synaptic loss, with memory decline being a prominent manifestation of normal cognitive aging. The hippocampus contains a high concentration of receptors for gonadotropin-releasing hormone (GnRH), and it has been shown that GnRH administration positively influences dendritic spine density in this region. The aim of the present study was to investigate the effects of leuprolide acetate (LA), a synthetic analogue of GnRH, on spatial memory and hippocampal plasticity in aged male rats. To this end, various behavioral tests were conducted, including the open field test, the Morris water maze, and the Y-maze. Additionally, the expression levels of neuroplasticity-related proteins in the hippocampus were evaluated, such as spinophilin, microtubule-associated protein 2 (MAP2), and high-molecular-weight neurofilament protein (NF-200). Histological analyses were also performed using hematoxylin and eosin (H/E) staining to measure the thickness and nuclear density (nuclei/μm) in the pyramidal cell layer of the CA1, CA2, and CA3 regions of the hippocampus, as well as in the granule cell layer of the dentate gyrus (DG). The number of observed nuclei was used as an indirect indicator of neuronal density in these regions. The results showed that aged rats treated with saline solution (SS) exhibited significantly impaired spatial memory compared to young rats, along with reduced expression of spinophilin and MAP2, and a decrease in both the thickness and number of nuclei in the neuronal layers of CA3 and DG. However, treatment with LA attenuated these aging-related effects by improving performance in spatial memory tasks and increasing the expression of these proteins. In CA3 and DG, a greater preservation of thickness and nuclear density was also observed in the LA-treated group compared to untreated aged animals, suggesting a possible reduction in age-related cell loss. Regarding NF-200 expression, both aged groups showed higher levels than the young group, with LA treatment having no significant effect on this age-related increase. Altogether, these findings indicate that LA administration improves spatial memory in aged male rats and induces favorable changes in hippocampal plasticity. Thus, LA treatment may represent a promising therapeutic strategy to restore cognitive function in the elderly.
