Caracterización fenotípica y genotípica de la leucodistrofia hipomielinizante asociada a POLR3 en la población mexicana

Abstract

Resumen Introducción: Las leucodistrofias son todas aquellas patologías que afectan la sustancia blanca, del sistema nervioso central. Son enfermedades hereditarias que condicionan alteraciones en la mielinización, cuya evolución clínica genera un deterioro en el neurodesarrollo que puede causar la muerte. La incidencia de las leucodistrofias varia a nivel mundial, actualmente se reporta de 1 por cada 7.663 nacidos vivos. En México no se han publicado a la fecha estudios sobre la prevalencia de estas enfermedades. La leucodistrofia POLR3 se caracteriza por presentar alteraciones neurológicas (lesiones piramidales y extrapiramidales), dentición anómala, alteraciones endocrinológicas y oculares. Existen tres variantes POLR3A, POLR3B y POLR1C mismas que dependen de la subunidad afectada de la polimerasa III. El diagnóstico de esta enfermedad se puede sospechar en base a síntomas clínicos aunados a datos de hipomielinización en resonancia magnética y se confirma con pruebas moleculares. Objetivo: Identificar las características fenotípicas y genotípicas de pacientes con leucodistrofia POLR3 en la población mexicana. Material y Métodos: Previa autorización del Comité en Ética e Investigación, se realizó un estudio ambispectivo para incluir a los pacientes con diagnóstico molecular de síndrome 4H en México. Resultados: Se incluyeron 11 pacientes de 3 estados del país (Aguascalientes, Zacatecas y Chiapas), con una prevalencia de 0.85 casos por millón de habitantes, de los cuales 4 fueron mujeres (36.3%) y 7 hombres (63.6%). La edad promedio de inicio de los síntomas fue a los 1.88 años, siendo el primero de los síntomas el retraso en el neurodesarrollo, presente en el 100% de los pacientes; las alteraciones oftalmológicas se presentaron en 4 pacientes (36.3%) incluyendo nistagmo (100%), miopía (18.1%), ausencia de lágrimas (27%) y cataratas (9.09%). Además se detectó retraso en la erupción dental (72.7%), hipodoncia (45.4%), hipogonadismo hipogonadotrópico (45.4%) y 10 pacientes (90.9%) presentaron asociación a POLR3A y 1 (9.09%) a POLR3B, donde la variante c.1771-7C>G en POLR3A, fue la más frecuentemente reportada (23%). Conclusiones: Se realizó el primer estudio en México de pacientes con leucodistrofia POLR3, obteniendo una prevalencia de 0.085 casos por cada millón de habitantes en el año 2023, lo que confirma que es una entidad poco frecuente, pero también subdiagnosticada y con un retardo en el diagnóstico de casi 9 años. Es importante sospechar síndrome de 4H en todo paciente con regresión en el neurodesarrollo, hipomielinización cerebral con hipoplasia cerebral y además con alteración dental e hipogonadismo hipogonadotropico. Palabras claves: leucodistrofia, POLR3, hipomielinización, retraso en el neurodesarrollo, regresión en el neurodesarrollo, hipogonadismo hipogonadotropico

Abstract Introduction: Leukodystrophies comprise pathologies affecting the white matter of the central nervous system. They are hereditary diseases that result in alterations in myelination, and their clinical evolution leads to neurodevelopmental deterioration, potentially culminating in fatality. The global incidence of leukodystrophies varies, currently reported at 1 in every 7,663 live births. To date, no studies on the prevalence of these diseases have been published in Mexico. POLR3 leukodystrophy is characterized by neurological abnormalities (pyramidal and extrapyramidal lesions), abnormal dentition, and endocrinological and ocular alterations. There are three variants: POLR3A, POLR3B, and POLR1C, dependent on the affected subunit of polymerase III. The diagnosis of this disease can be suspected based on clinical symptoms, coupled with data on hypomyelination in magnetic resonance imaging, and is confirmed through molecular tests. Objective: To identify the phenotypic and genotypic characteristics of patients with POLR3 leukodystrophy in the Mexican population. Materials and Methods: With prior authorization from the Ethics and Research Committee, a retrospective study was conducted to include patients with a molecular diagnosis of 4H syndrome in Mexico. Results: Eleven patients from three states in the country (Aguascalientes, Zacatecas, and Chiapas) were included, with a prevalence of 0.85 cases per million inhabitants. Of these, 4 were females (36.3%) and 7 males (63.6%). The average age of symptom onset was 1.88 years, with neurodevelopmental delay being the initial symptom in 100% of the patients. Ophthalmological alterations were present in 4 patients (36.3%), including nystagmus (100%), myopia (18.1%), absence of tears (27%), and cataracts (9.09%). Additionally, delayed dental eruption (72.7%), hypodontia (45.4%), hypogonadotropic hypogonadism (45.4%), and 10 patients (90.9%) were associated with POLR3A, while 1 (9.09%) was associated with POLR3B, where the variant c.1771-7C>G in POLR3A was the most frequently reported (23%). Conclusions: The first study of patients with POLR3 leukodystrophy in Mexico was conducted, yielding a prevalence of 0.085 cases per million inhabitants in 2023. This confirms that it is a rare entity, but also underdiagnosed with a nearly 9-year diagnostic delay. It is crucial to suspect 4H syndrome in any patient exhibiting regression in neurodevelopment, cerebral hypomyelination with cerebral hypoplasia, and concurrent dental and hypogonadotropic hypogonadism alterations. Key Words: POLR3-related leukodystrophy, 4H leukodystrophy, regression in neurodevelopment, hypomyelination, hypogonadotropic hypogonadism