Estudio de la neuropatía periférica dolorosa inducida por paclitaxel y su relación con el sensor del retículo endoplásmico IRE1α

Abstract

RESUMEN El paclitaxel (Taxol®) se usa ampliamente en el tratamiento de cáncer de mama, ovario, pulmón, entre otros. Aunque es muy eficaz para bloquear la progresión del tumor, causa como efecto secundario una neuropatía periférica dolorosa en un 60-70% de los pacientes. En estos pacientes, se ha documentado acumulación de proteínas desplegadas. La acumulación de proteínas desplegadas en el lumen del ER puede ser causada por diversos motivos (falta de oxígeno, cambios de pH, niveles bajos de glucosa, quimioterapia, etc.). La respuesta a proteínas desplegadas (UPR) se compone por tres sensores del retículo endoplásmico (ER); la quinasa del retículo endoplásmico de tipo del tipo quinasas dependentes de ARN (PERK), el factor 6 activador de la transcripción (ATF6), y la enzima 1α que requiere de inositol (IRE1). En el caso de IRE1, su actividad ribonucleasa produce el empalme del RNAm de XBP1 (XBP1S), un potente factor de transcripción que induce la producción de mediadores pro-inflamatorios. Este trabajo se desarrolló para investigar si la activación de la UPR, en específico de XBP1s en el ER contribuye al desarrollo de dolor neuropático en pacientes tratados con paclitaxel. Ratones macho de la cepa C57BL/6 recibieron un tratamiento sub-crónico con: (i) vehículo (solución salina 70% + etanol 20% + tween 80 10%); o (ii) paclitaxel (4 mg/kg y 8 m/kg) cada 2 días por 8 días. Se evaluó la presencia de dolor espontáneo y sensibilidad a estímulos mecánicos y térmicos. Además, se evaluó el efecto profiláctico y terapéutico de 4μ8c, un fármaco inhibidor de la actividad ribonucleasa de IRE1; sobre el dolor espontaneo, y la sensibilidad a estímulos mecánicos y térmicos generados por paclitaxel. Además, mediante la técnica de Western blot, se evaluó la activación de XBP1s en los GRD de ratones tratados con vehículo + paclitaxel y la combinación 4μ8c + paclitaxel.

ABSTRACT Paclitaxel (Taxol®) is widely used in the treatment of different types of cancer, such as breast, ovarian, and lung. Although it’s very effective in blocking tumor progression, as a side effect it causes painful peripheral neuropathy in 60-70% of patients. It has been proposed that the endoplasmic reticulum (ER) stress response contributes to the development of neuropathic pain. The IRE1α protein is an ER sensor with ribonuclease activity that, when activated, produces a recovery response to stress caused by unfolded proteins (UPR); specifically, the ribonuclease activity of IRE1α produces the splicing of XBP1 mRNA (XBP1s), a potent transcription factor that under chronic ER stress induces the production of proinflammatory mediators. Through the intraperitoneal administration of paclitaxel in mice, the participation of the IRE1α pathway in the development of painful peripheral neuropathy was evaluated in C57BL/6 male mice. Animals were administered with vehicle (70% saline solution +20% ethanol + 10% tween80) or paclitaxel (4mg/kg and 8 mg/kg) every 2 days for 8 days. The presence of spontaneous pain, as well as sensitivity to mechanical and thermal stimuli were evaluated. Using the Western blot technique, the activation of XBP1s was evaluated in the dorsal root ganglia (DRG) of mice treated with vehicle or paclitaxel. In addition, it was also evaluated whether the intraperitoneal administration of 4μ8c, a drug that inhibits the ribonuclease activity of IRE1α, prevents or reverses the activation of spontaneous pain, and the sensitivity to mechanical and thermal stimuli generated by paclitaxel; this when 4μ8c was administer the prophylactically, or therapeutically.