RESUMEN
El paclitaxel (Taxol®) se usa ampliamente en el tratamiento de cáncer de mama, ovario,
pulmón, entre otros. Aunque es muy eficaz para bloquear la progresión del tumor, causa
como efecto secundario una neuropatía periférica dolorosa en un 60-70% de los pacientes.
En estos pacientes, se ha documentado acumulación de proteínas desplegadas. La
acumulación de proteínas desplegadas en el lumen del ER puede ser causada por diversos
motivos (falta de oxígeno, cambios de pH, niveles bajos de glucosa, quimioterapia, etc.).
La respuesta a proteínas desplegadas (UPR) se compone por tres sensores del retículo
endoplásmico (ER); la quinasa del retículo endoplásmico de tipo del tipo quinasas
dependentes de ARN (PERK), el factor 6 activador de la transcripción (ATF6), y la enzima
1α que requiere de inositol (IRE1). En el caso de IRE1, su actividad ribonucleasa
produce el empalme del RNAm de XBP1 (XBP1S), un potente factor de transcripción que
induce la producción de mediadores pro-inflamatorios. Este trabajo se desarrolló para
investigar si la activación de la UPR, en específico de XBP1s en el ER contribuye al
desarrollo de dolor neuropático en pacientes tratados con paclitaxel. Ratones macho de la
cepa C57BL/6 recibieron un tratamiento sub-crónico con: (i) vehículo (solución salina 70%
+ etanol 20% + tween 80 10%); o (ii) paclitaxel (4 mg/kg y 8 m/kg) cada 2 días por 8 días.
Se evaluó la presencia de dolor espontáneo y sensibilidad a estímulos mecánicos y
térmicos. Además, se evaluó el efecto profiláctico y terapéutico de 4μ8c, un fármaco
inhibidor de la actividad ribonucleasa de IRE1; sobre el dolor espontaneo, y la sensibilidad
a estímulos mecánicos y térmicos generados por paclitaxel. Además, mediante la técnica
de Western blot, se evaluó la activación de XBP1s en los GRD de ratones tratados con
vehículo + paclitaxel y la combinación 4μ8c + paclitaxel.
ABSTRACT
Paclitaxel (Taxol®) is widely used in the treatment of different types of cancer, such as
breast, ovarian, and lung. Although it’s very effective in blocking tumor progression, as a
side effect it causes painful peripheral neuropathy in 60-70% of patients. It has been
proposed that the endoplasmic reticulum (ER) stress response contributes to the
development of neuropathic pain. The IRE1α protein is an ER sensor with ribonuclease
activity that, when activated, produces a recovery response to stress caused by unfolded
proteins (UPR); specifically, the ribonuclease activity of IRE1α produces the splicing of
XBP1 mRNA (XBP1s), a potent transcription factor that under chronic ER stress induces
the production of proinflammatory mediators. Through the intraperitoneal administration of
paclitaxel in mice, the participation of the IRE1α pathway in the development of painful
peripheral neuropathy was evaluated in C57BL/6 male mice. Animals were administered
with vehicle (70% saline solution +20% ethanol + 10% tween80) or paclitaxel (4mg/kg and
8 mg/kg) every 2 days for 8 days. The presence of spontaneous pain, as well as sensitivity
to mechanical and thermal stimuli were evaluated. Using the Western blot technique, the
activation of XBP1s was evaluated in the dorsal root ganglia (DRG) of mice treated with
vehicle or paclitaxel. In addition, it was also evaluated whether the intraperitoneal
administration of 4μ8c, a drug that inhibits the ribonuclease activity of IRE1α, prevents or
reverses the activation of spontaneous pain, and the sensitivity to mechanical and thermal
stimuli generated by paclitaxel; this when 4μ8c was administer the prophylactically, or
therapeutically.
