Evaluación preclínica de la función de los receptores acoplados a proteínas G 35 y 55 en la modulación de la memoria espacial y la ansiedad

Abstract

RESUMEN Los receptores GPR35 y GPR55 se expresan en sistema nervioso central, pero sus funciones fisiológicas, farmacológicas y toxicológicas se han documentado escasamente. El GPR35 se expresa abundantemente en neuronas piramidales del hipocampo; mientras GPR55 lo hace en el área gris periacueductal (PAG). GPR35 se acopla a proteínas Gαi/o pudiendo tener un efecto deletéreo en la actividad neuronal hipocampal y GPR55 se acopla a proteínas Gα12/13 y Gαq, con posible efecto modulador de la respuesta ansiosa, cuando son manipulados farmacológicamente. La administración i.c.v., del agonista GPR35C10 y del antagonista ML194 (CID2745687), selectivos para GPR35 permitieron evaluar el efecto de este sobre la función hipocampal mediante el laberinto de Barnes. La función de GPR55 en PAG se evaluó en función de la administración i.c.v., del agonista ML184 (CID244043) y el antagonista CID16020046 y mediante los paradigmas de enterramiento defensivo, laberinto en cruz y campo abierto para la medición de la respuesta ansiosa. El bloqueo de GPR35 redujo el tiempo (p<0.001) y la distancia (p<0.01) de resolución del laberinto de Barnes y contrariamente, un incremento en el tiempo y distancia que le tomó a la rata cuando este fue activado. La activación de GPR35 provocó una disminución en el porcentaje de estrategia espacial (p<0.05) y un incremento en el porcentaje de estrategia aleatoria (p=0.016). El GPR55 activado en enterramiento defensivo provocó una disminución en la respuesta de confrontación activa (lucha) (p=0.028) reflejado en una menor altura de la pila de aserrín (p<0.05) y un mayor tiempo inmóvil (p<0.002). El tratamiento conjugado antagonista/agonista mostró efectos ansiolíticos en laberinto en cruz y campo abierto con un mayor tiempo en los brazos abiertos (p=0.025) y frecuencia de exploración (P=0.024). Nuestros hallazgos sugieren la función inhibitoria de GPR35 en la función hipocampal y la modulación de la respuesta activa de confrontación en PAG por GPR5

ABSTRACT GPR35 and GPR55 are both expressed in the central nervous system, but their physiological, pharmacological, and toxicological effects remain barely characterized. GPR35 is majority expressed in pyramidal hippocampal neurons, whereas GPR55 is in the periaqueductal gray (PAG). GPR35 follows a Gαi/o signaling pathway and might be responsible for an inhibitory effect in hippocampal activity while GPR55 follows Gα12/13 and Gαq signaling pathways with a possible effect on anxiety behavior. Both GPR35 agonist (GPR35C10) and antagonist ML194 (CID2745687) administered i.c.v., allowed analyze the effect on the hippocampal function by the Barnes maze paradigm. GPR55 function in PAG was tested by the i.c.v. administration of agonist ML184 (CID244043) and the antagonist CID16020046 using the burying test, plus maze and open field paradigms to measure the anxiety behavioral response. GPR35 blockade reduced the time (p<0.001) and the distance (p<0.01) in which each rat solved the labyrinth contrary to the increase in time and distance when the receptor was activated. GPR35 activation promotes a dimmish in the spatial strategy percentage (p<0.05) followed by an increase in the random strategy percentage (p=0.016). Activated GPR55 in the defensive burying paradigm showed a decrease in the active coping response (fight) (p=0.028) referred to a less burying behavior by a small pile height (p<0.05) and an increase in freezing time (p<0.002). The conjugated treatment antagonist/agonist showed anxiolytic effects in the plus maze and open-field paradigm with a higher time in the open arm of the plus maze (p=0.025) and a higher exploratory frequency (Rearing) (p=0.024). Our findings suggest the inhibitory function of GPR35 in the hippocampal function and GPR55 facilitates a less intense active coping response in PAG.