Análisis histopatológico y molecular del tratamiento sinérgico de cirrosis hepática en hámsteres con doxazosina, carvedilol y curcumina

Abstract

RESUMEN La cirrosis hepática es una enfermedad crónica que afecta a una quinta parte del mundo siendo en México la tercera causa de mortalidad. Durante varios años se han intentado desarrollar tratamientos, que puedan llegar a revertir esta enfermedad, se ha puesto atención en los estímulos responsables de la activación de las células fibrogénicas hepáticas y como atenuar esta activación para lograr la disminución del proceso de la cirrosis hepática, así mismo se ha demostrado la presencia de adrenoreceptores en las Células Estelares Hepáticas (CEH) activadas, por lo que se propone en el presente trabajo un posible tratamiento con actividad neuroinmune que disminuya la capacidad fibrogenica de las CEH. En este estudio se desarrolló un modelo de cirrosis hepática en hámsteres utilizando tetracloruro de carbono como hepatotóxico durante 19 semanas, una vez desarrollada la enfermedad, se utilizaron Doxazosina y Carvedilol (fármacos con actividad neuroinmune) para revertir el daño generado. Varios estudios sugieren una toxicidad generada por el metabolismo de ambos fármacos por lo que a su vez fue utilizada la Curcumina como hepatoprotector para atenuar los daños generados por estos fármacos, así como ayudar a disminuir el proceso inflamatorio generado por el tetracloruro de carbono. La eficiencia de estos medicamentos junto con el hepatoprotector fueron medidas realizando pruebas de funcionamiento hepático en suero sanguíneo, muestras histológicas para observar la recuperación del hígado y la cantidad de colágeno presente; y el análisis molecular de factores de transcripción pro y anti inflamatorios involucrados en la activación de las células estelares hepáticas y en el desarrollo de la enfermedad hepática. Los resultados obtenidos mostraron una mejoría importante en las pruebas de funcionamiento hepático, sin afectar la morfología de los hepatocitos, disminución del proceso inflamatorio, disminución de la cantidad del colágeno presente, así como disminución NFkB y promoción de NRF-2. Este análisis sugiere que la combinación de Doxazosina, Carvedilol y Curcumina como tratamiento, son una excelente opción para revertir la cirrosis hepática y atenuar el proceso inflamatorio derivado del aclaramiento de estos fármacos.

ABSTRACT Liver cirrhosis is a chronic disease that affects a fifth of the world, being Mexico the third cause of mortality. For several years they have tried to develop treatments that can reverse this disease, attention has been paid to the stimuli responsible for the activation of hepatic fibrogenic cells and how to attenuate this activation to achieve a reduction in the process of liver cirrhosis, as well The presence of adrenoreceptors has been demonstrated in activated Hepatic Stem Cells (HSC), so a possible treatment with neuroimmune activity that reduces the fibrogenic capacity of HSCs is proposed in the present work. In this study, a liver cirrhosis model was developed in hamsters using carbon tetrachloride as hepatotoxic for 19 weeks. Once the disease was developed, Doxazosin and Carvedilol (drugs with neuroimmune activity) were used to reverse the damage generated. Several studies suggest a toxicity generated by the metabolism of both drugs, which is why Curcumin was used as a hepatoprotector to attenuate the damages generated by these drugs, as well as helping to reduce the inflammatory process generated by carbon tetrachloride. The efficiency of these drugs together with the hepatoprotector were measured by performing liver function tests in blood serum, histological samples to observe the recovery of the liver and the amount of collagen present; and the molecular analysis of pro and anti inflammatory transcription factors involved in the activation of hepatic stellar cells and in the development of liver disease.The results obtained showed an important improvement in the liver function tests, without affecting the morphology of the hepatocytes, decrease in the inflammatory process, decrease in the amount of collagen present, as well as decrease in NFkB and promotion of NRF-2. This analysis suggests that the combination of Doxazosin, Carvedilol and Curcumin as treatment are an excellent option to reverse liver cirrhosis and attenuate the inflammatory process derived from the clearance of these drugs.